ZUSAMMENFASSUNG
Einleitung: Palliativmedizin ist die Behandlung von Patienten mit einer nicht heilbaren, progredienten, weit fortgeschrittenen Erkrankung und begrenzter Lebenserwartung. Hauptziel
der Begleitung ist die Lebensqualität. Die meisten Palliativpatienten sind Tumorpatienten; deren Symptome sind häufig Übelkeit, Erbrechen und Obstipation. Diese beeinträchtigen die Lebensqualität.
Methoden: Selektive Literaturübersicht unter besonderer Berücksichtigung der verfügbaren Metaanalysen.
Ergebnisse: Bei Palliativpatienten liegt die Opioidtherapieunabhängige Inzidenz für Übelkeit und Erbrechen bei 40 bis 70 Prozent. Obstipation ist die häufigste und hartnäckigste Nebenwirkung einer Therapie mit Opioiden; eine Toleranz entwickelt sich nicht. Durch Prophylaxe kann Obstipation in der Regel vermieden, eine bereits eingetretene Obstipation durch symptomatisches Vorgehen gut therapiert werden.
Diskussion: Während für die Therapie tumorbedingter Schmerzen auf die Ergebnisse randomisierter Studien zurückgegriffen werden kann, fehlen diese für die Behandlung fast aller anderen körperlichen Symptome in der palliativen Situation. Dtsch Arztebl 2007; 104(5):A 269-78.
Schlüsselwörter: Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Palliativmedizin
Jährlich erkranken in Deutschland etwa 400 000 Menschen neu an einer Tumorerkrankung. Übelkeit und Erbrechen sowie Obstipation sind bei Patienten mit fortgeschrittener Tumor- erkrankung häufige Symptome, die von vielen Patienten genauso gefürchtet werden wie das Symptom Schmerz. Diese können sowohl durch die Tumorerkrankung selbst als auch durch eine antineoplastische Therapie oder durch Behandlung von tumorbedingten Schmerzen zum Beispiel mit Opioiden verursacht werden (1).
Bei Tumorpatienten liegt die Opioidtherapie-unabhängige Inzidenz für Übelkeit und Erbrechen bei 40 bis 70 Prozent (2-4). Gegen Übelkeit und Erbrechen als Nebenwirkung(en) einer Opioidtherapie wird nach acht bis zehn Tagen eine Toleranz entwickelt, das heißt eine antiemetische Begleit- therapie ist nach dieser Zeit in der Regel nicht mehr notwendig. Keine Toleranzentwicklung
zeigt sich für die Obstipation, die die häufigste und hartnäckigste Nebenwirkung einer Therapie mit Opioiden ist.
Die (möglichst kausale) Behandlung von Übelkeit und Erbrechen sowie Obstipation setzt eine sorgfältige Anamnese und Untersuchung des Patienten voraus. Darüber hinaus sind Kenntnisse der komplexen reflektorischen Vorgänge in der Pathophysiologie des Erbrechens und der Wirk- mechanismen der Antiemetika und Laxanzien unerlässlich. Eine Verbesserung der Lebensqualität bei Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung lässt sich nur dann erzielen, wenn neben einer effizienten Schmerztherapie auch die optimale Symptomkontrolle anderer belastender Symptome erreicht wird.Während für die Therapie tumorbedingter Schmerzen gute Leitlinien vorliegen, fehlen diese für die Behandlung fast aller anderen körperlichen Symptome dieser Patienten. Obwohl die Datenlage zum spezifischen Einsatz von Antiemetika und Laxanzien in der
Palliativmedizin im Sinne evidenzbasierter Medizin unzureichend ist (5-7), haben sich auf der Basis langjähriger klinischer Erfahrungen Therapieempfehlungen ergeben
(8, 9). Des Weiteren sind die persönlichen und langjährigen Erfahrungen
der Autoren in diese Empfehlungen eingegangen.
Für die Auslösung und Vermittlung von tumor- und nichttumorbedingter Übelkeit und Erbrechen und für die Koordination des Brechvorganges sind folgende Organstrukturen bedeutungsvoll:
1. Vagale Afferenzen von Chemo- und/oder Mechanorezeptoren der Leber und des Darms
2. Vagale Afferenzen von Mechanorezeptoren im Kopf-Hals-Bereich, Thorax, Abdomen und
Becken
3. Vestibularapparat
4. Zerebraler Kortex
5. Chemorezeptoren-Triggerzone; diese liegt in der Area postrema am Boden des vierten
Ventrikels außerhalb der Blut-Hirn-Schranke
6. Brechzentrum, das in der Nähe der Area postrema innerhalb der Blut-Hirn-Schranke liegt.
Nervenimpulse aus der Chemorezeptoren-Triggerzone, vom zerebralen Kortex, vom Vestibular- apparat und aus dem Gastrointestinaltrakt erregen das Brechzentrum. Für die Weiterleitung der Impulse sind unterschiedliche Rezeptoren verantwortlich (Tabelle 1) (10), wobei Reizung dieser Rezeptoren eine Auslösung der Symptome bewirkt. Eine Ausnahme sind die -Rezeptoren im Brechzentrum, die bei Aktivierung inhibitorisch wirken. Normalerweise überwiegt aber die stimulierende Wirkung der Opioide auf die D2-Rezeptoren in der Chemorezeptoren-Triggerzone mit der Folge, dass Übelkeit und Erbrechen auftreten (2). Das Brechzentrum koordiniert die komplexen
reflektorischen Vorgänge, die über motorische und vagale Efferenzen zum Erbrechen führen (Grafik 1).
Veränderungen der Erregungsübertragung am Darm lösen Übelkeit und Erbrechen aus beziehungsweise unterdrücken sie. Die Aktivierung von 5-HT4-Rezeptoren fördert die Erregungsübertragung von Acetylcholin auf die glatte Muskulatur, und Dopamin blockiert die Erregungsübertragung. Ursachen von Übelkeit und Erbrechen Übelkeit und Erbrechen können durch sehr unterschiedliche tumor- und nichttumorbedingte Ursachen ausgelöst werden (2).
Dazu gehören:
- gastrointestinale Funktionsbeeinträchtigungen (zum Beispiel tumorbedingte Gastrostase oder
Obstruktion)
- pharyngeale Erkrankungen (Candidainfektion, exulzerierende Tumoren)
- Arzneimittel wie Opioide, Antiphlogistika
- metabolische Ursachen (zum Beispiel Hyperkalzämie,
Urämie)
- Neurokinine (gestörte Funktion der neuronalen Steuerung der gastrointestinalen Funktionen)
- toxische Ursachen (wie Bestrahlung, Chemotherapie),
- Hirnmetastasen
- psychische Ursachen (zum Beispiel Angst)
- Schmerzen.
Für
die Einleitung der spezifischen Therapie von Übelkeit und Erbrechen bei
Tumorpatienten sollte durch Anamneseerhebung, klinische Untersuchung
und weitere diagnostische Maßnahmen die Ursache gefunden werden (zum
Beispiel Schmerzen, Hyperkalzämie, erhöhter Hirndruck). Dazu gehören
neben einer abdominalen und rektalen Untersuchung die Bestimmung von Labor- parametern wie Kreatinin, Calcium, Carbamazepin- und Digoxinspiegel, gegebenenfalls auch radiologische Diagnostik (2, 11).
Zur nichtmedikamentösen Therapie gehören unter anderem folgende Maßnahmen:
- Nichts dem Patienten offerieren, was durch Anblick oder Geruch bei ihm Übelkeit oder
Erbrechen bewirken oder verstärken kann.
- Kleine, appetitlich zurechtgemachte Mahlzeiten anbieten.
- Beseitigung von Gerüchen, die Übelkeit verursachen;
hierzu zählen auch Gerüche, die durch exulzerierende Tumoren oder Dekubitalulzera entstehen.
Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten spielen bisher nur eine untergeordnete Rolle bei der Therapie von Übelkeit und Erbrechen in einer palliativen Situation.
Der Wirkstoff Aprepitant kommt zum Einsatz vor allem für die Kombinationstherapie mit anderen Antiemetika zur Prävention der akuten und verzögerten Nausea und Emesis bei Therapie mit hoch emetogenen Zytostatika (12).
Cannabinoide (Tetrahydrocannabinol oder Dronabinol) wirken nicht nur appetitanregend, sondern haben auch eine antiemetische Wirkung, die in der palliativen Situation therapeutisch nutzbar ist (13). Tetrahydrocannabinol kann auf einem BtM-Rezept verordnet werden.
Es steht zurzeit weder in retardierter Form noch alsFertigarzneimittel in Deutschland zur Ver-
fügung, sondern nur als
Rezeptursubstanz, aus der der Apotheker das Medikament herstellt. Die
Autoren setzen es bevorzugt in öligen Zubereitungen als Kapsel oder
Tropfen ein. Das BtMVV- verschreibungspflichtige Fertigpräparat Marinol
(Dronabinol) ist über eine internationale Apotheke als Gelatine-Kapsel
beziehbar.
Die Therapie der gastrointestinalen Obstruktion (zum
Beispiel durch Tumoren) ist in der palliativ- medizinischen Situation
eine besondere Herausforderung. Neben der kritischen Prüfung der
Operabilität und der adäquaten Schmerztherapie spielen klassische
antiemetische Maßnahmen wie Entlastung des Darms, Sekrethemmung mit
Butylscopolaminbromid oder Octreotid sowie die antiödematöse Wirkung
von Dexamethason eine wesentliche Rolle (14); siehe Stufenschema der
Antiemese bei gastrointestinaler Obstruktion .
Obstipation
Obstipation ist bei
fortgeschrittener Tumorerkrankung ein häufiges Symptom. Die Obstipation
tritt insbesondere in der palliativen Situation bei immobilen Patienten
auf, die ballastoffarme Kost und wenig Flüssigkeit zu sich nehmen.
Darüber
hinaus erhalten sie häufig obstipierend wirkende Arzneimittel (zum
Beispiel Opioide). Weil diese Patienten weder ihre körperliche
Aktivität noch ihre Flüssigkeitszufuhr oder Nahrungs- aufnahme steigern
können, ist die Indikation für eine laxative Therapie frühzeitig zu
stellen, ins- besondere dann, wenn sie ein Opioid erhalten. Gesichert
ist, dass Frauen häufiger über Obstipation klagen und das Auftreten der
Obstipation mit dem Alter zunimmt (15, 16).
Keine der verschiedenen
Definitionen und Klassifikationen der Obstipation wurde bisher als
international verbindlich anerkannt, jedoch wird eine Definition, die
sich allein an der Stuhlfrequenz orientiert, der Mehrzahl der
Patienten, die über Verstopfung klagen, nicht gerecht.
Zusammenfassend
beschreibt der Begriff Obstipation den subjektiven Eindruck, den
Darminhalt nicht in adäquater Häufigkeit, nicht in ausreichender Menge,
in zu harter Konsistenz und/oder nur unter Beschwerden ausscheiden zu
können (17).
Die Abgrenzung zwischen dem Normalbereich der
Stuhlentleerung und der Diagnose Obstipation ist daher nicht immer ganz
leicht. Tabelle 3 gibt Hinweise für die Differenzierung.
Nach
den "Rom-III-Kriterien" liegt eine chronische Verstopfung vor, wenn bei
mindestens 25 Prozent der Defäkationen wenigstens zwei der unten
aufgeführten Kriterien für mindestens drei Monate innerhalb eines
Jahres bestehen (18):
- heftiges Pressen
- knollige und harte Stühle
- Gefühl der inkompletten Entleerung
- Gefühl der analen Blockierung
- manuelle Manöver zur Stuhlentleerung
- zwei oder weniger Stuhlentleerungen pro Woche.
Ursachen der Obstipation
Obstipation kann
organisch oder funktionell bedingte Ursachen haben. Organische Ursachen
können unter anderem Tumoren, Divertikulitis, Megakolon, endokrine (zum
Beispiel Hypothyreoidismus), metabolische (zum Beispiel Hyperkalzämie),
rekto-anale Erkrankungen oder neurogene Störungen (zum Beispiel M. Parkinson) sein. Eine funktionell bedingte Obstipation kann unter anderem auch durch verlangsamte Komeedizin
Cannabinoide als therapeutische Option
lonpassage, Störungen der Defäkation, ballaststoffarme Kost, geringe Flüssigkeitsaufnahme, Immobilität und Arzneimittel hervorgerufen werden. Zu Letzteren gehören Opioide, trizyklische Antidepressiva, Anticholinergika, Antikonvulsiva, Phenothiazine, Calciumantagonisten und andere (Tabelle 4).
Obstipation ist die häufigste und hartnäckigste Nebenwirkung einer Therapie mit Opioiden (19, 20, 21). Im Gegensatz zu anderen Nebenwirkungen der Opioide (zum Beispiel Übelkeit und Erbrechen) entwickelt sich keine Toleranz. Deswegen müssen in der Regel so lange Laxanzien gegeben werden, wie eine Opioidtherapie durchgeführt wird. Dies trifft insbesondere für die Therapie mit Codein, Dihydrocodein, Morphin, Fentanyl, Oxycodon und Hydromorphon zu.
Pathophysiologie der opioidinduzierten Obstipation:
Nicht
nur die periphere, sondern auch die intrathekale und die
intraventrikuläre Applikation von Opioiden führen zu einer Verzögerung
der Darmpassage, denn die Ursache der opioidinduzierten Obstipation ist
die Bindung des Opioids an Opioidrezeptoren im Darm und im zentralen
Nervensystem
(19, 22). Am Dünn- und Dickdarm kommt es zur Erschlaffung der
Längsmuskulatur durch Hemmung der Freisetzung von Acetylcholin aus dem
Plexus myentericus. Folge ist eine Abnahme der propulsiven Motorik.
Darüber hinaus bewirken Opioide eine Zunahme der segmentalen
Kontraktion. Somit ergibt sich eine verlängerte Verweildauer des
Darminhaltes; es kommt zu Wasserentzug und die Faeces wird eingedickt.
Weiterhin werden die intestinale, die gastrische, die biliäre und die
pankreatische Sekretion vermindert. Verstärkt wird die Obstipation
durch Zunahme des Tonus der intestinalen Spinkteren und Abnahme des
Defäkationsreflexes. Meissner et al. konnten in einer nicht
randomisierten, kontrollierten Studie zeigen, dass eine enterale
Applikation von Naloxon die opioidbedingte Obstipation reduzieren kann,
ohne dass die schmerzlindernde Wirkung der Opioidgabe beeinträchtigt
oder aufgehoben wird (23). Ein Kombinationspräparat zur Schmerztherapie
aus dem Opioid Oxycodon und dem Opioid- antagonisten Naloxon ist seit
Anfang Oktober 2006 in Deutschland auf dem Markt.
Grundlagen der Behandlung einer Obstipation bei Palliativpatienten
In
der Palliativmedizin überwiegen die funktionellen Ursachen der
Obstipation die organisch bedingten bei weitem, und die opioidbedingte
ist von besonderer Bedeutung. Wenn Arzneimittel Ursache einer
Obstipation sind, muss man in der kurativen Therapie abwägen, ob diese
Substanzen abgesetzt werden können. Im Rahmen einer Schmerztherapie mit
Opioiden ist dies jedoch nicht sinnvoll. Vielmehr muss eine
Obstipationsprophylaxe mit Laxanzien eingeleitet und aufrechterhalten
werden und zwar solange ein Opioid gegeben wird. Eine
Kombinationstherapie zur Prophylaxe einer opioid- induzierten Obstipation mit Macrogol und Natriumpicosulfat hat sich in der
klinischen Praxis bewährt. Eine Umstellung auf eine ballaststoffreiche
Kost, Erhöhung der Trinkmenge und Steigerung der körperlichen Aktivität
sind Maßnahmen, die bei Patienten in der palliativen Situation häufig
nicht mehr möglich sind. Dem muss die Auswahl der gewählten Substanz(en) für eine medikamentöse, symptomatische Therapie mit Laxanzien Rechnung tragen.
Laxanzien (lat. laxare - lockern) sind Substanzen, die die
Defäkation beschleunigen. Die meisten Laxanzien bewirken durch luminale
Wasserretention oder Erhöhung der Wassersekretion in das Darmlumen eine
Verbesserung der Stuhlkonsistenz und/oder wirken peristaltikfördernd
(24).
Osmotisch wirksame Laxanzien
Diese werden in Salze, Zucker, Zuckeralkohole und Polyethylenglykole
eingeteilt. Die salinischen Laxanzien bewirken einen Einstrom von Wasser aus dem Gewebe in
das Darmlumen und können zu einer Dehydratation führen.
Lactulose wird im Dünndarm nicht resorbiert und erst im Dickdarm
durch Bakterien in kurzkettige Fettsäuren und Milchsäure abgebaut. Die
kurzkettigen Fettsäuren führen über eine osmotische Aktivität zur erhöhten Wasserbindung
mit der Folge der Volumen- vergrößerung und Peristaltik- förderung. Die
fermentative Spaltung führt zur Gasbildung und es entwickeln sich
Meteorismus und Flatulenz.
Patienten empfinden den süßen Geschmack der Lactulose häufig als unangenehm.
Polyethylenglykole sind Polymere aus Ethylenoxid und Wasser. Polyethylenglykole mit einem Molekulargewicht über 1000 werden nicht aus dem Darmlumen resorbiert. Macrogol besitzt ein definiertes Wasserbindungsvermögen. Oral zugeführte Flüssigkeit gelangt in das Kolon zur Stuhlaufweichung, ohne Diffusion von Flüssigkeit aus dem Gewebe in das Darmlumen. Es kommt deshalb auch nicht zu einer Dehydratation beziehungsweise zu keiner klinisch relevanten Beein- flussung des Wasser- und Elektrolythaushaltes (14). Macrogol wird unverändert mit dem Stuhl ausgeschieden. Eine fermentativ verursachte Gasbildung - wie bei der Lactulose - tritt nicht auf.
Amidotrizoesäure (Gastrografin) ist ein hyperosmolares jodhaltiges Röntgenkontrastmittel mit starkem osmotischem Effekt, wasserbindend und ausgeprägt laxativ wirksam. Es wird in Ausnahmefällen verwendet, um eine Defäkation wieder in Gang zu bringen. Die Dosis liegt bei 50 bis 100 mL (oral appliziert).
Gleitmittel
Gleitmittel machen den Stuhl bei der Durchmischung weicher und aufgrund ihrer Oberflächen- wirkung die Faeces leichter absetzbar. Zum Einsatz kommen nicht beziehungsweise schwer resorbierbare Öle wie zum Beispiel Paraffin und Glycerin. Wegen einiger Nebenwirkungen wie Granulombildung und Malabsorption fettlöslicher Vitamine gelten Gleitmittel als obsolet.
Dies mag aus allgemeinmedizinischer Sicht seine Berechtigung haben. Bei Patienten der Palliativ- medizin haben Gleitmittel als Prophylaxe und zur Behandlung einer Obstipation ihren Stellenwert beibehalten.
Laxanzien mit Wirkung auf den Defäkationsreflex
Diese
Laxanzien (Sorbit, Glycerol) werden in der Regel als Suppositorien
verabreicht. Der Vorteil liegt im raschen Wirkungseintritt. Häufig
werden diese Substanzen als adjuvante Maßnahmen gegeben, wenn die orale
Laxanziengabe allein nicht erfolgreich ist.
Klysmen, Einläufe:
Klysmen verschiedener Zusammensetzung und
manuelle Ausräumung sind sinnvolle und not- wendige Maßnahmen, wenn die
oralen Laxanzien entweder nicht indiziert oder nicht ausreichend
wirksam sind. Unter Darmeinläufen versteht man die Applikation größerer
Flüssigkeitsmengen in den Mastdarm; beim hohen Einlauf sollen auch
möglichst große Abschnitte des Kolons erreicht werden.
Antiresorptiv und sekretagog wirkende Laxanzien (Stimulanzien)
Antiresorptiv und sekretagog wirkende Laxanzien sind Substanzen, die
die Resorption von Flüssigkeit und Natrium aus dem Darmlumen hemmen
(antiresorptive Wirkung). Aufgrund der persistaltikfördernden Wirkung
am Plexus myentericus, Hemmung der Natrium- und Wasser-
resorption und vermehrten Wasser- und Elektrolytabgabe in das Darmlumen
entwickeln sie eine ausgeprägt laxative Wirkung. Ihr Wirkmechanismus
ist direkt antagonistisch zur opioidinduzierten Obstipation. Der
Wirkungseintritt ist mit fünf bis acht Stunden relativ schnell. Zu den
antiresorptiv und sekretagog wirkenden Laxanzien gehören
Natriumpicosulfat, Bisacodyl, Anthraglykoside und Rizinusöl.
Insbesondere das Natriumpicosulfat wird zur Prophylaxe einer
opioidinduzierten Obstipation eingesetzt.
Quellstoffe
Es handelt sich um Polysaccharide, die nicht verdaut oder resorbiert werden. Voraussetzung für die Wirksamkeit ist eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme. Da dies bei Palliativpatienten häufig nicht möglich ist, sollten diese Substanzen in dieser Patientengruppe nicht mehr eingesetzt werden. In Tabelle 5 sind Laxanzien nach Wirkprinzipien und Wirkgruppe sowie empfohlene
Dosierungen mit Latenzzeit angegeben. Patienten mit einer progressiven inkurablen Erkrankung,
auch wenn sie sich bereits in einem fortgeschrittenen Stadium ihrer Krankheit befinden, müssen Obstipation keineswegs als Ausdruck ihres Grundleidens oder als unumgängliche Folge ihrer schmerzlindernden Medikation hinnehmen. Zwar können bei diesen Patienten die üblichen allgemeinen Basismaßnahmen zumeist nicht mehr durchgeführt werden, aber nach dem in Grafik 2 dargestellten Flussdiagramm der Laxansbehandlung lässt sich die Obstipation so gut therapieren, dass dies als Beitrag zur Verbesserung der Lebensqualität der Patienten gewertet werden kann. Die retrospektive Analyse von Daten der Autoren aus den Jahren 2000 bis 2005 zeigt, dass Obstipation bei ihren Patienten auf der Palliativstationdurch konsequente Obstipationsprophylaxe beziehungsweise -therapie nach den dargestellten Kriterien nur in Einzelfällen ein schwierig zu behandelndes Symptom war. Die Notwendigkeit einer manuellen Ausräumung bestand in diesem Zeitraum nicht.
Fazit:
Übelkeit, Erbrechen und Obstipation sind häufige Symptome bei Palliativpatienten. Sie können durch die Grunderkrankung, Begleiterkrankung(en) oder Arzneimittel, insbesondere Opioide, bedingt sein. Sie müssen konsequent therapiert beziehungsweise, sofern dies möglich ist, durch Prophylaxe vermieden werden. Kenntnisse der Pathophysiologie der Symptome Übelkeit, Erbrechen und Obstipation sind die unerlässliche Basis für eine zielgerichtete Therapie. Während für die Therapie tumorbedingter Schmerzen auf die Ergebnisse randomisierter Studien zurückgegriffen werden kann,
fehlen diese für die Behandlung fast aller anderen körperlichen Symptome in der palliativen Situation. Es besteht ein hoher Forschungsbedarf, um leitliniengestützte Therapieempfehlungen zu entwickeln.
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